BỆNH HỒNG CẦU HÌNH LIỀM (BỆNH HB S)
Bệnh huyết sắc tố là những bệnh lý di truyền ảnh hưởng đến phân tử huyết sắc tố. Hemoglobin S là hemoglobin bất thường đầu tiên được xác định. Bệnh nhân đồng hợp tử về HbS (khoảng 0,3% số người gốc Phi ở Hoa Kỳ) bị thiếu máu hồng cầu hình liềm; những bệnh nhân dị hợp tử, được gọi là đặc điểm hồng cầu hình liềm (khoảng 8% số người có nguồn gốc châu Phi ở Hoa Kỳ), không bị thiếu máu nhưng có nguy cơ bị các biến chứng khác.
Sinh lý bệnh Hồng cầu hình liềm
Các phân tử hemoglobin (Hb) bao gồm các chuỗi polypeptit có cấu trúc hóa học được kiểm soát về mặt di truyền. Phân tử Hemoglobin ở người trưởng thành bình thường (Hb A) bao gồm 2 cặp chuỗi alpha và beta. Máu người lớn bình thường chứa ≤ 2,5% Hb A2 (bao gồm chuỗi alpha và delta) và < 1,4% Hb F (hemoglobin bào thai), có chuỗi gamma ở vị trí của chuỗi beta. Hemoglobin F chiếm ưu thế trong thời kỳ mang thai và giảm dần, đặc biệt là trong những tháng đầu đời; nồng độ Hb F tăng lên trong một số rối loạn tổng hợp hemoglobin và trong thiếu máu bất sản, các bệnh suy tủy xương khác và ung thư tăng sinh tủy.
Một số bệnh huyết sắc tố có thể dẫn đến thiếu máu nặng ở những bệnh nhân đồng hợp tử nhưng nhẹ ở những người dị hợp tử. Một số bệnh nhân là dị hợp tử 2 bệnh huyết sắc tố khác nhau và có thiếu máu có mức độ khác nhau.
Các hemoglobins (Hbs) khác nhau, được phân biệt theo tính di động khi điện di, được sắp xếp theo thứ tự chữ cái theo thứ tự khám phá (ví dụ, A, B, C). Mặc dù là hemoglobin bất thường đầu tiên, hemoglobin hồng cầu hình liềm, được chỉ định là Hb S. Hemoglobin cấu trúc khác nhau có cùng tính di động điện di được đặt tên cho thành phố hoặc vị trí mà chúng được phát hiện (ví dụ: Hb S Memphis, Hb C Harlem). Khi mô tả về thành phần Hemoglobin của bệnh nhân đặt Hemoglobin có nồng độ lớn nhất trước tiên (ví dụ, AS trong bệnh hồng cầu liềm trait).
Tại Hoa Kỳ, các bệnh thiếu máu phổ biến bao gồm những bệnh gây ra do đột biến gen dẫn đến bệnh Hb S hoặc Hb C và bệnh thalassemia. Bệnh Hb E phổ biến ở những người có nguồn gốc Đông Nam Á.
Trong hemoglobin S, valine được thay thế cho axit glutamic ở axit amin thứ sáu của chuỗi beta. Hb S khử oxy ít hòa tan hơn nhiều so với Hb A được oxy hóa; nó trùng hợp và tạo thành một loại gel bán rắn làm cho các tế bào hồng cầu (RBC) biến dạng thành hình liềm ở những vị trí có áp suất riêng phần oxy (PO2) thấp. Các hồng cầu biến dạng, không uốn cong dính vào nội mô mạch máu, gây viêm và co mạch, và bít các tiểu động mạch và mao mạch nhỏ, dẫn đến nhồi máu cả vi mạch và các mạch máu lớn (ví dụ: gây đột quỵ). Tắc nghẽn mạch máu cũng gây tổn thương nội mô, gây viêm và có thể dẫn đến huyết khối. Bởi vì hồng cầu hình liềm rất dễ vỡ, chấn thương cơ học trong tuần hoàn gây ra tán huyết. Tăng hoạt tủy xương bù mạn tính và tổn thương do thiếu máu cục bộ làm biến dạng xương.
Các đợt cấp
Các cơn đau xảy ra đột ngột, thường xuyên không rõ lý do. Trong một số trường hợp, cơn đau xuất hiện dịu hơn
- Sốt.
- Nhiễm vi rút.
- Chấn thương tại chỗ.
Cơn tắc mạch máu (cơn đau) là loại phổ biến nhất; nó được gây ra bởi tình trạng thiếu oxy ở mô và dẫn đến thiếu máu cục bộ và nhồi máu, điển hình là ở xương, nhưng cũng có thể ở lách, phổi hoặc thận.
Cơn bất sản xảy ra khi quá trình tạo hồng cầu của tủy xương bị chậm lại trong quá trình nhiễm trùng cấp tính do parvovirus ở người, trong thời gian đó có thể xảy ra tình trạng giảm nguyên hồng cầu cấp tính.
Hội chứng ngực cấp do tắc nghẽn vi mạch phổi và là nguyên nhân chủ yếu gây tử vong, với tỷ lệ tử vong lên đến 10%. Nó xảy ra ở mọi lứa tuổi nhưng phổ biến nhất ở trẻ em. Các đợt lặp đi lặp lại cũng như các yếu tố khác dẫn đến tăng áp động mạch phổi mạn tính.
Khủng hoảng tăng bắt giữ tiểu cầu thường xảy ra ở trẻ em có lách chưa bị xơ hóa do nhồi máu lách lặp đi lặp lại. Ở lách có thể xảy ra tích tụ cấp tính hồng cầu liềm, làm trầm trọng thêm tình trạng thiếu máu.
Hiện tượng tích tụ ở gan có thể xảy ra ở cả người lớn và trẻ nhỏ, gây đau hạ sườn phải. Gan to nhanh có thể xảy ra và có thể kèm theo ứ mật trong gan và suy thận.
Cương cứng kéo dài, một biến chứng nghiêm trọng có thể gây ra rối loạn cương dương, phổ biến nhất ở nam giới trẻ tuổi.
Các biến chứng
Tổn thương lách mạn tính có thể dẫn đến tự nhồi máu và dễ nhiễm trùng, đặc biệt là phế cầu và Salmonella thương hàn (Salmonella bao gồm viêm tủy xương do thương hàn). Nhiễm trùng này đặc biệt phổ biến ở trẻ nhỏ và có thể gây tử vong.
Thiếu máu cục bộ và nhồi máu tái diễn có thể gây ra rối loạn chức năng mạn tính của nhiều hệ thống cơ quan khác nhau. Các biến chứng bao gồm đột quỵ do thiếu máu não cục bộ, moyamoya, co giật, hoại tử vô mạch, khiếm khuyết cô đặc thận, hoại tử nhú thận, bệnh thận mạn tính, suy tim, tăng áp động mạch phổi, xơ phổi và bệnh võng mạc.
Dị hợp tử
Bệnh nhân dị hợp tử (Hb AS) không bị tan máu hoặc đau. Tuy nhiên, họ có nguy cơ cao hơn bị bệnh thận mạn tính và thuyên tắc mạch phổi. Ngoài ra, tiêu cơ vân hiếm khi xảy ra khi tập luyện kéo dài và mệt mỏi. Mất khả năng cô đặc nước tiểu. Đái máu một bên (không rõ cơ chế và thường do thận trái) có thể xảy ra nhưng tự khỏi. Hoại tử nhú thận điển hình có thể xảy ra nhưng ít phổ biến hơn so với những bệnh nhân đồng hợp tử và có mối liên quan với ung thư biểu mô tủy thận cực kỳ hiếm gặp.
Triệu chứng và Dấu hiệu bệnh Hồng cầu hình liềm
Hầu hết các triệu chứng chỉ xảy ra ở những bệnh nhân đồng hợp tử
- Thiếu máu.
- Nghẽn mạch dẫn đến thiếu máu cục bộ và nhồi máu mô.
Thiếu máu có thể nặng nhưng khác nhau giữa các bệnh nhân và kiểu gen và thường được bù đắp; vàng da nhẹ và xanh xao là phổ biến.
Trẻ em hay gặp gan lách to, ở người lớn lách teo do nhồi máu tái diễn và xơ hóa sau đó. Hay gặp tim to, có tiếng thổi tâm thu. Có bệnh sỏi mật và loét da có dấu hiệu đục lỗ mạn tính quanh cổ chân.
Khủng hoảng tắc mạch đau đớn ở các xương dài, bàn tay, bàn chân, lưng và khớp.
Hội chứng ngực cấp tính gồm sốt đột ngột đau ngực, và thâm nhiễm phổi. Nó có thể xảy ra sau khi viêm phổi do vi khuẩn. Có thể thiếu oxy nhanh, gây khó thở.
Chẩn đoán bệnh Hồng cầu hình liềm
- Xét nghiệm DNA (chẩn đoán trước sinh).
- Tiêu bản phết máu ngoại biên.
- Kiểm tra độ hòa tan.
- Điện di Hemoglobin (hoặc tập trung các lớp mỏng điện môi).
Loại xét nghiệm được thực hiện tùy thuộc vào độ tuổi của bệnh nhân. Xét nghiệm DNA có thể được sử dụng để chẩn đoán trước khi sinh hoặc để xác nhận chẩn đoán kiểu gen của tế bào hình liềm. Sàng lọc trẻ sơ sinh bao gồm điện di hemoglobin. Chẩn đoán và chẩn đoán ở trẻ em và người lớn bao gồm kiểm tra xét nghiệm ngoại vi, xét nghiệm độ hòa tan heoglobin và điện di hemoglobin.
Sàng lọc trước khi sinh
PCR (phản ứng chuỗi polymerase) nhạy khi được sử dụng để chẩn đoán trước khi sinh. Cần khuyến cáo cho các gia đình có nguy cơ bị bệnh hồng cầu liềm (ví dụ, cặp vợ chồng có bệnh sử hoặc tiền sử gia đình có thiếu máu hoặc có nguồn gốc dân tộc có tỷ lệ bệnh cao). Mẫu DNA có thể thu được bằng cách lấy mẫu lông nhung màng đệm khi thai được 10 đến 12 tuần. Có thể xét nghiệm nước ối ở tuần 14-16. Chẩn đoán rất quan trọng cho tư vấn di truyền.
Sàng lọc trẻ sơ sinh
Nên làm xét nghiệm chung. Xét nghiệm bệnh hồng cầu hình liềm thường là một trong những xét nghiệm sàng lọc trẻ sơ sinh. Để phân biệt giữa huyết sắc tố (Hb) F, Hb S, Hb A và Hb C, các xét nghiệm được khuyến nghị là điện di huyết sắc tố sử dụng môi trường thạch cellulose axetat hoặc axit citrat, tập trung đẳng điện lớp mỏng hoặc phân đoạn huyết sắc tố bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Xét nghiệm lặp lại khi trẻ được 3-6 tháng để có thể khẳng định kết quả. Xét nghiệm độ hòa tan cho Hb S không chính xác ở trẻ vài tháng tuổi.
Sàng lọc và chẩn đoán trẻ em và người lớn
Bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc bệnh hồng cầu hình liềm nên được kiểm tra bằng xét nghiệm máu ngoại vi, độ hòa tan của hemoglobin (Hb) và điện di hemoglobin.
Bệnh nhân có các triệu chứng hoặc dấu hiệu gợi ý rối loạn hoặc các biến chứng của nó (ví dụ: tăng trưởng kém, đau xương cấp tính và không rõ nguyên nhân, đặc biệt là ở ngón tay, hoại tử vô khuẩn chỏm xương đùi, tiểu máu không rõ nguyên nhân) và bệnh nhân có nguồn gốc châu Phi và thiếu máu hồng cầu bình thường (đặc biệt là nếu có tan máu) cần có các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm về bệnh thiếu máu tan máu, điện di huyết sắc tố và kiểm tra hồng cầu để phát hiện bệnh hồng cầu hình liềm. Các hồng cầu là hồng cầu bình thường (tăng hồng cầu nhỏ gợi ý đồng thời bị thalassemia alpha hoặc beta). Máu ngoại vi thường có hồng cầu có nhân, hồng cầu lưới ≥ 10% là phổ biến. Trên tiêu bản phết máu ngoại biên thấy các hồng cầu hình liềm.
Trạng thái đồng hợp tử được phân biệt với các bệnh huyết sắc tố khác bằng điện di chỉ hiển thị Hb S với lượng Hb F thay đổi. Trạng thái dị hợp tử được phân biệt bằng sự hiện diện của nhiều Hb A hơn Hb S trên điện di.
Xét nghiệm tủy xương không được sử dụng để chẩn đoán. Nếu thực hiện để phân biệt các bệnh thiếu máu khác, nó sẽ cho thấy tình trạng tăng sản, với nguyên bào hồng cầu bình thường chiếm ưu thế; tủy xương có thể trở nên bất sản khi bị nhiễm trùng nặng hoặc cơn tắc mạch. Tốc độ máu lắng thấp, sử dụng để loại trừ các rối loạn khác (ví dụ viêm khớp dạng thấp thiếu niên gây đau tay và chân).
Biến dạng xương trên X quang có thể bao gồm việc mở rộng không gian lưỡng bội của hộp sọ và sự xuất hiện của các hình thái lưỡng bội. Các xương dài có vỏ xương mỏng, mật độ xương bất thường và tạo xương mới ở vùng tủy.
Đái máu không giải thích được, thậm chí ngay ở những bệnh nhân không nghĩ đến bệnh hồng cầu liềm, vẫn nên cân nhắc xem có phải hồng cầu liềm trait hay không.
Đánh giá đợt cấp
Đợt cấp ở bệnh nhân mắc bệnh hồng cầu liềm gồm đau, sốt, hoặc các triệu chứng khác của nhiễm trùng, thì sẽ xảy ra cơn bất sản vì vậy cần xét nghiệm công thức máu, hồng cầu lưới. Xác định cơn bất sản khi Hồng cầu lưới < 1%, đặc biệt khi Hemoglobin giảm dưới mức bình thường của bệnh nhân. Nếu chỉ có cơn đau, không có bất sản, khi đó bạch cầu tăng, có bạch cầu chưa trưởng thành, đặc biệt nếu nhiễm khuẩn. Số lượng tiểu cầu thường tăng lên nhưng có thể giảm với hội chứng ngực cấp tính. Bilirubin huyết thanh thường tăng cao (ví dụ, từ 2 đến 4 mg/dL [34 đến 68 micromol/L]), và nước tiểu có thể chứa urobilinogen. Cơn tắc mạch là một chẩn đoán lâm sàng và không thể được xác nhận bằng các kết quả xét nghiệm cụ thể, mặc dù một số kết quả xét nghiệm nhất định có thể gợi ý mức độ nặng của biểu hiện và nguy cơ mất bù (ví dụ: giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu lưới, tăng xét nghiệm chức năng gan hoặc creatinine và tăng troponin).
Ở những bệnh nhân đau ngực hoặc khó thở, cần xem xét hội chứng ngực cấp tính và thuyên tắc phổi ; cần chụp X-quang ngực và đo oxy. Vì hội chứng ngực cấp tính là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong bệnh hồng cầu liềm, việc nhận biết và điều trị sớm là rất quan trọng. Thiếu oxy hoặc hình ảnh thâm nhiễm màng phổi trên phim X quang cho thấy có hội chứng ngực cấp tính hoặc viêm phổi. Tình trạng hạ oxy máu mới mà không có thâm nhiễm phổi có thể gợi ý thuyên tắc mạch phổi.
Ở những bệnh nhân bị sốt, nhiễm trùng và hội chứng ngực cấp tính cần chụp X-quang ngực, và các xét nghiệm chẩn đoán thích hợp khác.
Điều trị bệnh Hồng cầu hình liềm
- Kháng sinh phổ rộng (đối với nhiễm trùng).
- Thuốc giảm đau, truyền dịch (đối với cơn đau do nghẽn mạch).
- Oxy (cho tình trạng thiếu oxy).
- Đôi khi truyền máu.
- Tiêm chủng, bổ sung axit folic và hydroxyurea (để duy trì sức khoẻ).
- Cấy ghép tế bào gốc (đối với các biến chứng tiến triển).
Điều trị bao gồm các biện pháp chăm sóc sức khoẻ thường xuyên cũng như điều trị cụ thể các biến chứng khi chúng phát sinh. Điều trị hỗ trợ các biến chứng.
Chỉ định nhập viện bao gồm nghi ngờ nhiễm trùng nghiêm trọng (bao gồm cả toàn thân), cơn bão bất sản, hội chứng ngực cấp tính và thường là đau khó chữa. Sốt dơn thuần không cần nhập viện. Tuy nhiên, những bệnh nhân có biểu hiện bệnh nặng và nhiệt độ > 38° C nên được nhập viện để có thể cấy dịch và cho dùng kháng sinh đường tĩnh mạch.
Thuốc kháng sinh
Bệnh nhân nghi ngờ nhiễm khuẩn nặng hoặc hội chứng ngực cấp tính cần sử dụng kháng sinh phổ rộng ngay lập tức.
Thuốc giảm đau
Kiểm soát cơn đau bằng thuốc giảm đau, thường là opioid. Meperidine nên được sử dụng thận trọng. Thuốc chống viêm không steroid (NSAID) thường hữu ích trong việc giảm nhu cầu opioid; tuy nhiên, các thuốc này phải được sử dụng thận trọng trên những bệnh nhân mắc bệnh thận.
Truyền dịch
Trạng mất nước góp phần vào hiện tượng liềm và có thể dẫn đến các cơn khủng hoảng, nhưng vẫn chưa rõ liệu việc hydrat hóa mạnh có hữu ích trong các cơn khủng hoảng hay không. Tuy nhiên, nên duy trì thể tích tuần hoàn bình thường.
Oxy
Oxy được cung cấp nếu cần để điều trị tình trạng thiếu oxy.
Truyền máu
Truyền máu được thực hiện trong nhiều tình huống mà hiệu quả của nó chưa được nghiên cứu một cách có hệ thống. Tuy nhiên, phương pháp truyền máu mạn tính được chỉ định để phòng ngừa huyết khối não tái diễn, đặc biệt ở trẻ em, để duy trì tỷ lệ Hb S dưới 30%.
Trong tình trạng cấp tính, chỉ định truyền máu cụ thể bao gồm:
- Nhồi máu lách.
- Cơn bất sản.
- Triệu chứng tim phổi, (ví dụ suy tim cung lượng cao, giảm oxy máu với PO2 < 65 mm Hg).
- Trong chuẩn bị tiền phẫu.
- Cương dương vật kéo dài.
- Các biến cố đe dọa tính mạng sẽ được hưởng lợi từ việc cung cấp oxy được cải thiện (ví dụ: nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng nặng, hội chứng ngực cấp tính, đột quỵ cấp tính, thiếu máu cục bộ cơ quan cấp tính).
- Đôi khi có thể trong thai kỳ.
Truyền máu không có giá trị nếu không có biến chứng.
Có thể truyền máu khi mục tiêu là để điều chỉnh thiếu máu, chẳng hạn như trong thời kỳ bất sản, hoặc lách hay gan giam giữ nhiều hồng cầu.
Có thể truyền trao đổi khi có biểu hiện cấp tính nghiêm trọng, ví dụ như hội chứng ngực cấp tính hoặc đột quỵ để giảm tỷ lệ Hb S và ngăn ngừa thiếu máu cục bộ. Nếu lượng hemoglobin ban đầu thấp (< 7 g/dL [< 70 g/L]), việc truyền máu trao đổi không thể được bắt đầu trước khi truyền hồng cầu lần đầu. Truyền máu trao đổi một phần giúp giảm tối đa sự tích lũy sắt và độ nhớt máu.
Điều trị tiệt căn
Ghép tế bào gốc tạo máu vẫn là phương pháp điều trị duy nhất cho bệnh hồng cầu liềm. Do các nguy cơ liên quan đến liệu pháp này, thường chỉ áp dụng ở những bệnh nhân bệnh tiến triển, có biến chứng.
Gần đây đã có liệu pháp gen hoặc kỹ thuật chỉnh sửa gen làm tăng lượng Hb F. Lĩnh vực này đang phát triển nhanh chóng và việc sử dụng liệu pháp tế bào gốc để điều trị bệnh hồng cầu hình liềm có thể sẽ tiếp tục mở rộng.
Duy trì sức khoẻ
Cần thực hiện các biện pháp sau để giảm tỷ lệ tử vong, đặc biệt trong thời thơ ấu:
- Vắc-xin phế cầu khuẩn, Haemophilus influenzae (bất hoạt, không sống) và não mô cầu. Vắc xin phòng COVID-19 và vắc xin cúm cũng được khuyến nghị. Tiêm phòng RSV có thể có lợi ở người lớn trên 60 tuổi.
- Chẩn đoán và điều trị sớm nhiễm khuẩn nặng.
- Kháng sinh dự phòng, bao gồm điều trị dự phòng liên tục bằng penicillin đường uống cho trẻ từ 4 tháng tuổi đến 6 tuổi.
- Sử dụng hydroxyurea và bổ sung folate.
Thường kê đơn bổ sung axit folic, 1 mg uống 1 lần/ngày.
Hydroxyurea, bằng cách tăng Hb F và do đó làm giảm hồng cầu hình liềm, làm giảm các cơn đau (ví dụ: khoảng 45%; nó làm giảm hội chứng ngực cấp tính và nhu cầu truyền máu. Thuốc này được khuyến nghị ở tất cả trẻ em và thường được tiếp tục cho đến tuổi trưởng thành. Ở người lớn chưa dùng hydroxyurea, thuốc được chỉ định ở những bệnh nhân bị cơn đau tái phát hoặc các biến chứng khác. Liều hydroxyurea rất khác nhau và được điều chỉnh dựa trên công thức máu và tác dụng phụ. Hydroxyurea gây ra giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu. Thuốc này cũng là một chất gây quái thai và không nên dùng cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai hoặc lập kế hoạch mang thai.
Hiện có ba loại thuốc bổ sung để điều trị bệnh hồng cầu hình liềm. Cả L-glutamine và crizanlizumab đều nhắm đến tác dụng gây tắc mạch và được phát hiện là làm giảm các cơn đau trong các nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên, có đối chứng. L-glutamine được cho là làm giảm căng thẳng oxy hóa trong hồng cầu hình liềm, trong khi crizanlizumab ức chế P-selectin, chất này góp phần làm kết dính hồng cầu hình liềm với nội mô mạch máu. Voxelotor ức chế quá trình trùng hợp Hb S, ổn định huyết sắc tố bị oxy hóa và được chứng minh là làm tăng nồng độ huyết sắc tố trong một thử nghiệm phân nhóm ngẫu nhiên, có đối chứng. Mặc dù các loại thuốc này được đưa vào phác đồ điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh hồng cầu hình liềm nhưng dữ liệu về hiệu quả của thuốc còn hạn chế và còn mâu thuẫn.
Doppler xuyên sọ ở trẻ em dự đoán nguy cơ đột quỵ, thực hiện sàng lọc ở trẻ em từ 2 đến 16 tuổi. Trẻ em có nguy cơ cao dường như được hưởng lợi từ việc truyền máu dự phòng, trao đổi mạn tính để giữ Hb S ở mức < 30% tổng lượng huyết sắc tố; tình trạng quá tải sắt là phổ biến và phải được sàng lọc và điều trị.
Đối với những bệnh nhân được truyền hồng cầu thường xuyên, nên cân nhắc liệu pháp thải sắt để ngăn ngừa hoặc trì hoãn các biến chứng do quá tải sắt.
